Jurusan Farmasi: Obat yang bekerja terhadap susunan syaraf

Obat yang bekerja terhadap susunan syaraf - Pembagian sistem syaraf atas dasar topografis

• Sistem syaraf pusat:
• Otak
• Sumsum tulang belakang
• Sistem syaraf perifer:
• Afferent (sensoris)
• Efferent (motoris)
• Sel syaraf perifer (neuron)
• Kumpulan neuron (ganglion)

Pembagian sistem syaraf atas dasar fungsional

• Sistem syaraf somatis, menghantarkan impuls dari perifer ke otak, memberikan rasa kesadaran, kemudian melalui syaraf motoris melaksanakan suatu aktivitas dengan kendali keinginan
• Sistem syaraf vegetatif (otonom), bekerja diluar kendali keinginan, mengatur fungsi organ dalam sesuai kebutuhan organisme.

Sistem syaraf efferent (motoris) terdiri atas subsistem

• Neuron praganglionar
• Neuron postganglioner

Hantaran rangsangan dari preganglioner ke neuron post ganglioner pada ganglion parasimpatis dan parasimpatis adalah oleh neurotrasmiter asetilkolin.

Neurotransmiter adalah, senyawa pembawa pesan yang dapat mengantarkan impuls sebagai sinyal kimia, dari satu sel ke sel lainnya dan ke organ target. 

Pembagian sistem sayaf vegetatif atas dasar morfologi dan fungsi

• Sistem syaraf simpatis, memobilisasi energi tubuh, meningkatkan kemampuan tubuh (reaksi ergotrop)
• Sistem syaraf parasimpatis, konservasi energi tubuh, menibkatkan pencernaan dan ekskresi (reaksi tropotrop)

Neurotransmiter pada susunan syaraf vegetatif perifer

• Obat yang bekerja terhadap sistem syaraf parasimpatis
• Acetylcholin dan Parasimpatomimetika langsung (direk)
• Parasimpatpmimetika tidak langsung (indirek)

Farmakologi Ac.Cholin

Pengikatan ac.cholin pada reseptor postganglioner parasimpatik mengakibatkan peningkatan permeabilitas membran terhadap ion natrium, kalium dan kalsium, akibatnya ialah :

• Kontraksi otot polos
• Stimulasi sekresi kelenjar
• Penurunan tekanan darah melalui efek chronotrop negatif (penurunan frekuensi denyut jantung) dan vasodilatasi.
• Penurunan kekuatan kontraksi denyut jantung efek negatif inotrop)
• Pengecilan pupil (miosis).

Biotransformasi asetilkholin

Sintesis Carbachol

Structure activity relationship

• Acetylcholin analog untuk memberikan efek muskarinik perlu adanya 1 N kuartener atau N yang dapat mengalami protonasi, yang melalui daya elektrostatis akan terikat pada sentra anion.
• Metil pada N akan memperkuat ikatan dengan sentra anion.
• Gugus ester acetylcholin selanjutnya akan terikat pada sentra ester pada reseptor dengan ikatan jembatan hidrogen , sebagai ligand adalah O-eter.
• Ikatan acetylcholin dengan sentra anion menentukan afinitas, sedangkan ikatan dengan sentra ester akan memberikan aktivitas (intrinsic activity)

SAR, continued

• Acetylcholin analog, untuk memberikan efek muskarinik, jarak atom N-O idealnya 0,5 nm.
• Efek agonis akan hilang bila pada N substitusi alkil besar dari metil.
• Penggantian gugus asetil dengan asil lipofil yang lebih besar akan merubah aktivitas agonis menjadi antagonis.
• Bila cholin diester dengan asam dikarboksilat, maka akan berubah menjadi muskel relaksan.

Parasimpatomimetika tidak langsung

• Melalui mekanisme competitive inhibitor dengan acetylcholin, memblokade aktivitas acetylcholin esterase untuk menguraikan ac.cholin.
• Akan terjadi kumulasi ac.cholin, dan akan memberikan efek muskarinik.

Stabilitas Physostigmin

Mekanisme kerja, SAR

Seperti juga ac.cholin, mula-mula kepala kation parasimpatomimetik tidak langsung terikat pada sentra anion ac.cholin esterase, ikatan terjadi melalui ώ-karboksil grup dari asam asparaginat atau asam glutamat, kemudian terjadi pergantian ester, dimana sisa carbomoyl akan terikat pada gugus alkohol molekul serin pada sentra anion. Reaksi in bersifat reversible.

Pada insektida, esterfikasi serin relatif stabil, regenerasi sentra ester tidak terjadi, toksis 

Blokade asetilkholin esterase oleh Neostigmin

Identifikasi Neostigmin bromid dengan pembentukan senyawa diazo

Sintesis Neostigminbromid

Reaktivator asetilkholin esterase

Reaktivasi asetilkholin esterase yang diposforilasi; Kiri, enzim yang diblokade Paraoxon; Kanan, enzim yang direaktivasi oleh Pralidoxim

Reaktivasi ac.cholin esterase dengan suatu reaktivator.

• Pada blokade ac.cholin esterase oleh paraoxon akan terbentuk dietylesterfosfat pada sentra ester dan akan dibebaskan p-nitrofenol.
• Reaktivasi dengan pralidoxim terjadi setelah fiksasi N-kuartener pada sentra anion melalui serangan nukleofili O-oxim terhadap fosfor, mengakibatkan deposforilasi enzim.

Parasimpatolitika

• Derivat tropan dan Parasimpatolitika sintetis (Neurotrop Spasmolitika).
• Neurotrop-muskulotrop dan muskulotrop Spasmolitika

Neurotrop spasmolitika

• Mempunyai afinitas yang tinggi terhadap reseptor parasimpatis postganglioner, tetapi tidak mempunyai intrinsic activity.
• Akan mendesak ac.cholin dari reseptor secara kompetitif dan menghambat efek muskariniknya.

Kerangka alkaloid Solanaceae

8-Aza-bisiklo[3.2.1] oktana, cincin pirolidin-piperidin yang berhubungan secara cis

Sifat dan reaksi

Pemindahan gugus asil menurut Fodor

Dehidratasi Atropin

Stabilitas Scopolamin

Sintesis Tropanon

Sintesis Atropin

Reaksi Vitali-Morin, nitrasi cincin fenil asam tropat pada posisi para, yang dengan dengan EtOH-KOH menjadi anion 4’nitro-atropin yang distabilkan bentuk mesomeri.

Neurotrop-muskulotrop dan muskulatrop spasmolitika

• Muskulatrop spasmolitika (jenis papaverin) menyerang langsung otot polos dan tidak tergantung dari inervasi syaraf parasimpatis.
• Beberapa spasmolitik sintetis mempunyai aktivitas neurotrop dan muskulatrop.

Sintesis Papaverin

Identifikasi Papaverin

Obat yang bekerja terhadap syaraf simpatis

• Katecholamin dan simpatomimetika langsung.
• Efedrin dan simpatomimetika tidak langsung.

Katecholamin dan simpatomimetik langsung

• Sistem simpatis memberikan reaksi ergotrop (peningkatan kemampuan) untuk memenuhi kebutuhan organisme untuk perubahan kebutuhan dalam dan luar.
• Simpato-adrenal sistem terdiri atas sistem syaraf simpatis dan sumsum tulang belakang.

Sebagai neurotransmiter adalah katecholamin dopamin, noradrenalin dan adrenalin.

Mekanisme kerja neurotransmiter

• Perangsangan neuron simpatis postganglioner akan membebaskan noradrenalin dari visika yang terdapat diujung syaraf simpatis. Noradrenalin yang dibebaskan akan menstimulasi reseptor yang terdapat pada sel efektor.
• Sumsum tulang belakang, bersifat seperti ganglion simpatis, pada perangsangan melepaskan adrenalin langsung kedalam aliran darah. Adrenalin mempunyai efek seperti hormon terhadap semua sel yang mempunyai reseptor adrenergik.

R-(-)-1-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-2-methylamino-1-etanol

Adreno Reseptor

Menurut Ahlquist, katecholamin memberikan efek yang berbeda secara kualitatif terhadap penyerangan 2 reseptor simpatis yang berbeda, yakni dinamakan µ- dan b-reseptor.

Stimulasi µ-reseptor akan mengakibatkan kontraksi otot pembuluh darah, sedangkan stimulasi b-reseptor akan melemaskan otot pembuluh darah.

Farmakologi

Perangsangan berbagai reseptor simpatis akan memberikan efek seperti berikut :

• µ-reseptor : kontraksi pembuluh darah dan peristirahatan otot usus.
• b1-reseptor: Peningkatan frekuensi kontraksi jantung (positif chronotrop) dan peningkatan kekuatan kontraksi jantung (positif inotrop), peristirahatan otot usus.
• b2-reseptor : peristirahatan otot bronchus

Efek berbagai simpatomimetika

Biokimia efek adrenalin dan b-simpatomimetika

Melalui stimulasi adenilat-siklase yang terdapat dalam sitoplasma; enzim yang mengkatalisis pembentukan 3’,5’-adenosinmonofosfat (c-AMP) dari ATP(Sutherland).

Glucagon, Corticotropin (ACTH), Thyrotropin (TSH) juga dapan menstimulasi sistem adenilat-siklase.

Efek c-AMP

• Meningkatkan kekuatan kontraksi jantung, melalui peningkatan konsentrasi ion kalsium sitoplasma. Adrenalin sebagai first messenger dan c-AMP sebagai second messenger.
• Peningkatan glikogenolisa melalui pengaktifan fosporil-kinase yang mengaktifkan fosforilase dalam hati dan otot. Dihati glikogen diurai jadi fosforilase menjadi glukosa-1-fosfat, yang melalui glukosa-6-fosfat dan mengalami defosforilasi menjadi glukosa dan dilepas kedalam darah. Dalam otot glukosa-1-fosfat mengalami pemutusan glikolitis.
• Peningkatan lipolisa melalui pengaktifan lipase, akan terjadi peningkatan asam lemak bebas dalam darah.

Oksidasi larutan Adrenalinhidrogentartrat oleh oksigen udara menjadi Adrenochrom (merah lemah)

SAR Simpatomimetika

• Struktur dasar adalah 2-feniletilamin, dalam kondisi fisiologis terdapat sebagai feniletilamonium-ion.
• Panjang rantai 2 C memberikan efek optimum.
• Bila gugus alkohol masuk, maka baru akan memberikan efek simpatomimetika langsung, demikian juga masuknya substitusi hidroksi fenolik.
• Pengaruh substitusi fenolik : 3,4-(OH)2>3,5-(OH)2>4-OH>3-OH>2-OH.
• Peningkatan besar substitusi N-alkil akan merubah efek dari µ- menjadi b-simpatolitika, perubahan noradrenalin menjadi adrenalin akan memperkuat afinitas terhadap b-reseptor. Substitusi N-isopropil akan memberikan b1-aktifitas dan b2-aktifitas, sedangkan substitusi N-ter.butil akan memberikan b2-aktifitas yang selektif.

Tergantung dari species L-adrenalin dan L-noradrenalin 10-100 kali lebih kuat dibanding bentuk D.

Sintesis Adrenalin

Noradrenalin dengan HgCl2 teroksidasi noradrenochrom (merah violet intensif), adrenalin hanya memberikan warna rosa.

Adrenalin pada pH 3,5 dengan larutan Iod dioksidasi menjadi Adrenochrom; sedangkan pada pH 6,5 Noradrenalin juga dioksidasi menjadi noradrenochrom.

Pencemaran adrenalin oleh noradrenalin dapat dilakukan dengan reaksi ujibatas menggunakan 1,2-naftochinon-4-natriumsulfonat, noradrenalin sebagai amin primer akan membentuk chinonimin (merah)

Pencemaran adrenalin oleh adrenolon diketahui dari spektrum UV, adrenolon lmaks 310 nm.

Efedrin dan simpatomimetik tidak langsung

• Karena kemiripan struktur, mendesak noradrenalin keluar dari visika, dan mencegah penyerapannya kembali kedalam axoplasma akibatnya konsentrasi noradrenalin pada reseptor akan tinggi.